Ozempic, Wegovy y sus primos se han convertido en los favoritos de la industria farmacéutica en la década de 2020. Estos medicamentos ayudan a las personas a perder mucho más peso que la dieta y el ejercicio por sí solos, y los estudios han comenzado a demostrar que sus beneficios pueden extenderse aún más. Pero, ¿qué es exactamente lo que los motiva y por qué parecen afectar a tantos aspectos diferentes de nuestra salud?
La relación entre una mala salud y un mayor peso siempre ha sido más complicada de lo que se suele pensar. Pero las personas obesas corren un mayor riesgo de sufrir algunos problemas de salud y muchas quieren perder peso por razones comprensibles, como poder caminar con menos dolor de rodilla o dormir más profundamente sin apnea. Desafortunadamente, como puede decir la mayoría de las personas que han intentado perder peso, es increíblemente difícil perder una gran cantidad de peso y mantenerlo a largo plazo.
La llegada de Ozempic y productos similares ha cambiado significativamente esa realidad, pero a pesar de su eficacia, todavía existen muchos conceptos erróneos y misterios en torno a cómo funcionan estos medicamentos.
Imitadores potentes
El ingrediente activo de Ozempic y Wegovy de Novo Nordisk es la semaglutida, que pertenece formalmente a un grupo de medicamentos conocidos como agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1, o GLP-1RA, por sus siglas en inglés. El GLP-1 es una de las diversas hormonas que desempeñan un papel clave en la regulación de nuestro metabolismo y del hambre, y lo logra a través de varios mecanismos.
Cuando comemos, por ejemplo, nuestro nivel de azúcar en sangre comienza a aumentar. En respuesta a esto, el intestino libera GLP-1, que a su vez estimula la producción de insulina en el páncreas, que luego traslada la glucosa de la sangre a las células, reduciendo los niveles de azúcar en sangre. El GLP-1 también ralentiza el vaciado de los alimentos del estómago al interactuar con el nervio vago, lo que ayuda a fomentar una sensación de saciedad mientras comemos. Algunas células del cerebro también producen GLP-1, y se cree que este GLP-1 cerebral reduce nuestro apetito y los antojos de comida que podemos tener a lo largo del día.
Los científicos descubrieron el GLP-1 en 1986, y el efecto directo que se descubrió que tenía sobre la producción de insulina pronto hizo que los científicos se preguntaran si el GLP-1 o algo muy similar podría usarse para tratar la diabetes tipo 2, una enfermedad que se caracteriza por niveles de azúcar en sangre descontrolados y crónicamente altos. Sin embargo, el GLP-1 natural no dura mucho tiempo en nuestro cuerpo, ya que su vida media es de solo unos minutos. Finalmente, los científicos pudieron desarrollar proteínas fabricadas en laboratorio que podían activar los mismos receptores que el GLP-1, pero que duraban mucho más en nuestro sistema: los GLP-1RA.
El primer GLP-1RA aprobado para la diabetes tipo 2 fue el fármaco exenatida, que era la versión sintética de una proteína (extenina-4) que se encontró por primera vez en el veneno baboso del lagarto monstruo de Gila (Heloderma sospechoso). A lo largo de los años se fueron incorporando otros GLP-1RA, como la semaglutida, aprobada por primera vez como el fármaco para la diabetes Ozempic en 2017. Pero el principio básico de estos fármacos, que imitan y potencian eficazmente las funciones naturales del GLP-1, sigue siendo el mismo, según Andrea Coviello, endocrinóloga y directora médica del Programa Médico de Peso de la Universidad de Carolina del Norte.
“Cuando empezaron a producir estas versiones sintéticas y a modificarlas un poco, en realidad sólo extendieron la vida media”, dijo Coviello a Gizmodo por teléfono. La semaglutida en particular tiene una vida media de alrededor de una semana, muy por encima de las 13 horas aproximadamente de la exenatida. Una modificación importante de la semaglutida evita que la enzima DPP-4 la descomponga rápidamente, mientras que otra le permite unirse estrechamente a la proteína del suero sanguíneo albúmina, lo que significa que puede permanecer en nuestra sangre durante más tiempo sin ser filtrada por los riñones.
Aunque los GLP-1RA se desarrollaron inicialmente como tratamientos para la diabetes tipo 2, los científicos sospecharon ya en la década de 1990 que también podrían usarse para tratar la obesidad, dado el efecto del GLP-1 sobre el hambre y la saciedad. El primer GLP-1RA aprobado para la obesidad fue la liraglutida en 2014, bajo el nombre de Saxenda, mientras que una versión de semaglutida en dosis más altas fue aprobada bajo el nombre de Wegovy en 2021.
¿Qué tienen de bueno los GLP-1?
Por muy valiosos que fueran estos primeros fármacos GLP-1 para los pacientes, la llegada de la semaglutida cambió verdaderamente el panorama de la medicina para la obesidad. En ensayos clínicos a gran escala, se demostró que las personas que tomaban Wegovy perdían alrededor del 15% de su peso corporal en un período de un año, muy por encima del éxito típico que se observa con dieta y ejercicio únicamente y sobrepasando el éxito típico que se observa con los fármacos más antiguos para la obesidad. A modo de comparación, las personas que tomaban Saxenda en un ensayo similar perdieron alrededor del 7,5% de su peso corporal.
Algunas investigaciones han sugerido que las personas obesas producen menos GLP-1 natural en respuesta a los alimentos, lo que puede ayudar a explicar su mayor peso. Teniendo en cuenta esto, es tentador pensar que estos medicamentos simplemente están solucionando una deficiencia de GLP-1 en las personas obesas. Sin embargo, esta investigación no es concluyente y la obesidad tiende a ser una afección compleja con muchos factores diferentes que interactúan. Tal vez sea más preciso decir que los GLP-1RA son una herramienta especialmente potente que podemos utilizar para abordar las bases biológicas de la obesidad, si no la única disponible. Dicho esto, las personas que toman estos medicamentos suelen sentir una sensación palpable de alivio y, a menudo, informan de una disminución drástica del “ruido de la comida” o de los pensamientos constantes e intrusivos sobre la comida.
Los años transcurridos desde la aprobación de Wegovy no han hecho más que consolidar los beneficios de los GLP-1RA no sólo para la obesidad, sino también para muchas otras afecciones de salud. Estudios a gran escala han descubierto que la semaglutida puede reducir el riesgo de problemas cardíacos y renales en personas obesas con mayor riesgo de padecerlos; otros han encontrado evidencia temprana de que los GLP-1RA podrían reducir el riesgo de cánceres relacionados con la obesidad, depresión y posiblemente incluso demencia. Gran parte de estos beneficios parecen estar relacionados con la pérdida de peso sustancial causada por la terapia con GLP-1. Si bien una persona obesa no es necesariamente más enferma que la persona promedio, la obesidad está asociada con niveles más altos de inflamación, presión arterial alta y otros cambios corporales que pueden aumentar nuestro riesgo de problemas de salud como diabetes tipo 2 y enfermedades cardíacas. Por lo tanto, perder peso puede mejorar estos factores para mejor, pero eso por sí solo no explica todos los beneficios prometedores posiblemente relacionados con estos medicamentos.
Algunas investigaciones han sugerido que la semaglutida puede mejorar la salud cardíaca incluso en personas que pierden poco peso, por ejemplo, posiblemente debido a los efectos que tiene en la reducción del azúcar en sangre o la inflamación. Otros estudios han encontrado datos preliminares que indican que la semaglutida puede reducir los antojos de vicios nocivos como el consumo excesivo de alcohol y el juego, un fenómeno inesperado probablemente vinculado a la forma en que el GLP-1 funciona en el cerebro.
Resulta que los efectos del GLP-1 natural en la regulación de nuestra ingesta de alimentos parecen provenir predominantemente del GLP-1 derivado del cerebro, no del intestino. Y parece que los receptores de GLP-1 en el cerebro también desempeñan un papel en la regulación de nuestra respuesta a estímulos potencialmente adictivos como la cocaína y otras drogas, posiblemente a través de la interacción con la dopamina, un neurotransmisor muy involucrado en nuestro sistema de recompensa, aunque los científicos aún no están seguros de los mecanismos exactos involucrados. De cualquier manera, los investigadores han comenzado a realizar ensayos más amplios de semaglutida no solo para el alcoholismo sino también para otras enfermedades relacionadas con el cerebro como el Alzheimer.
¿Qué tienen de malo los GLP-1?
Ningún fármaco está exento de riesgos y los GLP-1RA no son una excepción. Sus efectos secundarios más comunes son síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos y estreñimiento. Estos también pueden explicarse por la biología del GLP-1, según Coviello.
“Por lo tanto, cuando se tienen estos compuestos durante un par de horas, se pueden producir efectos que pueden ser beneficiosos, como la ralentización de la motilidad intestinal, lo que permite digerir mejor los alimentos”, explicó. “Pero si se ampliara esa vida media a un día, o ahora a siete días a la semana, esa ralentización de la motilidad intestinal es lo que creemos que está detrás de la sensación de saciedad y, posiblemente, de algunas de las náuseas que experimentan las personas y, a largo plazo, del estreñimiento, porque la motilidad intestinal es un poco más lenta”.
Sin embargo, lo que es más grave, se cree que la terapia con GLP-1 a veces causa una digestión demasiado lenta, lo que puede dar lugar a una afección llamada gastroparesia. Aunque la gastroparesia se conoce más pintorescamente como parálisis estomacal, el término cubre cualquier grado de vaciamiento gástrico lento que sea perjudicial para nosotros. Otro efecto adverso grave asociado con el uso de GLP-1RA es el íleo, u obstrucción intestinal. El año pasado, la FDA ordenó un cambio en la etiqueta de Ozempic para mencionar el riesgo potencial de íleo después de los informes de eventos adversos, aunque no llegó a confirmar el íleo como un efecto secundario.
Afortunadamente, el íleo y la gastroparesia parecen ser complicaciones poco frecuentes de los GLP-1RA. Hasta la fecha, no se han encontrado pruebas sólidas de otros posibles efectos secundarios graves, como un mayor riesgo de suicidio o una pérdida muscular grave, aunque es posible que los científicos encuentren nuevos riesgos para la salud que no se han establecido hasta el momento. Por ahora, los GLP-1RA parecen ser seguros y eficaces para la mayoría de los pacientes que los toman, e incluso los efectos secundarios gastrointestinales más desagradables que provocan tienden a disminuir con el tiempo.
El futuro de la obesidad
Aunque la semaglutida y sus marcas comerciales se han convertido en el ejemplo de esta nueva era en el tratamiento de la obesidad, en realidad es sólo el principio. La tirzepatida, lanzada recientemente por Eli Lilly y que imita tanto al GLP-1 como a otra hormona relacionada con el hambre, la GIP, ya ha demostrado ser más eficaz que la semaglutida, por ejemplo. Novo Nordisk y otras compañías farmacéuticas también están desarrollando sus propios sucesores, algunos de los cuales combinan el GLP-1 con otras dos hormonas relacionadas con el hambre. Otras están trabajando para que estos medicamentos sean más fáciles de tomar, mientras que una compañía incluso está investigando si es posible hacer que nuestras células produzcan de forma natural más GLP-1 con una única dosis de por vida de terapia génica.
Por revolucionaria que pueda resultar toda esta investigación, médicos como Coviello señalan que estos medicamentos no son capaces de abordar las causas fundamentales por las que la obesidad se ha convertido en un problema cada vez mayor con el tiempo. La tasa de obesidad en adultos en los EE. UU. ronda actualmente el 42 %, y la prevalencia de la obesidad ha seguido aumentando en muchos estados incluso desde la aprobación de Wegovy en 2021. Los científicos seguirán estudiando y mejorando estos medicamentos, pero esa es solo una parte del enfoque más amplio necesario para abordar este creciente problema de salud pública.
“Creo que lo que veremos en el futuro será incluso más elegante en su enfoque y, con suerte, incluso mejor tolerado que lo que estamos viendo ahora. Pero creo que la gran pregunta que aún permanece es por qué hemos visto esta epidemia de obesidad en general. Esa pregunta no ha sido respondida a pesar de avances realmente significativos en nuestra comprensión de los nuevos mecanismos detrás del aumento excesivo de peso”, dijo. “Si pudiéramos averiguar qué sucedió o qué cambió y atacarlo, entonces tal vez la respuesta sea arreglarlo y no necesariamente depender de medicamentos cada vez mejores que realmente solo imiten o intensifiquen las señales naturales del cuerpo que siempre fueron diseñadas para controlar el metabolismo”.
La semaglutida y otros inhibidores del receptor de GLP-1 han resultado ser incluso más útiles de lo que esperábamos y el futuro parece prometedor para estos medicamentos. Sin embargo, hay algunos problemas de salud que ningún fármaco, por milagroso que parezca, puede solucionar por sí solo.